1 IL-15的發(fā)現(xiàn)與結構

IL-15（白細胞介素-15）是由Giri等人在1994年首次發(fā)現(xiàn)并命名的細胞因子。其編碼基因位于人類染色體4q31區(qū)域，編碼162個氨基酸，形成一個分子量約為14-15 kDa的糖蛋白。IL-15的結構中，前48個氨基酸構成前導序列，而成熟的IL-15亞基由114個氨基酸組成。該分子含有兩個二硫鍵和兩個糖基化位點，形成穩(wěn)定的四α-螺旋束結構。

IL-15的受體與IL-2受體結構相似，均為異源三聚體，由IL-15Rα、IL-2/15Rβ和γc鏈構成。IL-15是唯一與IL-2共享受體β鏈的細胞因子。

2 IL-15的功能形式

IL-15在體內以多種形式存在并發(fā)揮作用，主要包括：

可溶性單體形式（sIL-15）：以單體形式存在，通過血液運輸至靶細胞。

可溶性復合物（sIL-15/IL-15Rα）：IL-15與IL-15Rα形成復合物，具備更高的穩(wěn)定性和生物活性。

反式遞呈形式（tp-IL-15）：通過細胞表面的IL-15Rα將IL-15遞呈給相鄰的免疫細胞。

跨膜形式（tmb-IL-15）：錨定在細胞膜上，通過細胞間接觸傳遞信號。

3 IL-15受體及信號傳導機制

IL-15通過兩種受體形式啟動信號傳導：一種與IL-2Rβ/γc二聚體結合（中等親和力），另一種與IL-15Rα/IL-2Rβ/γc三聚體結合（高親和力）。IL-15Rα鏈特異性地與IL-15結合，形成高親和力復合物并激活下游信號通路，主要包括：

1. JAK/STAT通路：激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白，使其入核調控基因表達。

2. PI3K-Akt通路：通過Shc蛋白激活PI3K，進而激活Akt，促進細胞存活和增殖。

3. MAPK通路：通過Ras-Raf-MAPK級聯(lián)反應，調控細胞增殖、分化和凋亡。

4 IL-15的免疫功能

IL-15具有多種免疫調節(jié)功能，與IL-2存在相似之處，但也有一些獨特的特性：

刺激活化T細胞增殖：增強T細胞的免疫反應。

誘導細胞毒性T細胞生成：促進CTL的分化，提高抗腫瘤能力。

維持和激活NK細胞：顯著增強NK細胞的存活和活性。

激活B細胞：促進B細胞增殖及抗體產生。

此外，IL-15還可抑制CD8+效應T細胞的活化誘導性細胞死亡（AICD），并在樹突狀細胞分化為NK細胞的過程中發(fā)揮關鍵作用。IL-15在記憶性CD8+ T細胞的維持中尤為重要，能夠通過上調抗凋亡分子來支持其長期存活。

5 IL-15在免疫治療中的應用

IL-15在免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力，尤其是在與CAR-T細胞療法結合時。IL-15可顯著增強CAR-T細胞的殺傷能力和持久性，從而提高治療效果。研究表明，IL-15增強的CAR-T細胞在體外表現(xiàn)出更高的增殖能力，體內擴增效果顯著，且安全性和耐受性良好。

在NK細胞治療中，IL-15也表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。盡管NK細胞無需抗原刺激即可殺傷腫瘤細胞，但其短暫的壽命限制了臨床應用。IL-15可以延長NK細胞的生存時間，并增強其抗腫瘤活性。一項研究顯示，在接受CAR-NK細胞治療的患者中，IL-15輔助治療表現(xiàn)出顯著療效，且未出現(xiàn)嚴重副作用，如細胞因子釋放綜合征（CSR）。

IL-15憑借其獨特的免疫調節(jié)作用及在增強免疫細胞持久性和抗腫瘤活性方面的優(yōu)勢，成為抗癌治療的重要工具。隨著研究的深入和技術的發(fā)展，IL-15在癌癥免疫治療中的應用前景將更加廣闊。

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